Тазоцин в Томске

Тазоцин (Tasocine)

Пиперациллин+Тазобактам (Piperacillinum + Tazobactamum)

антибиотик-пенициллин полусинтетический+бета-лактамаз ингибитор

лиофилизированный порошок или пористая масса от практически белого до белого цвета.

J01CR05. Пиперациллин в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз

на один флакон 2 г + 0,25 г

Активные вещества: пиперациллин натрия 2084,9 мг (в пересчете на пиперациллина моногидрат 2000,0 мг), тазобактам натрия 268,3 мг (в пересчете на тазобактам 250,0 мг); вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат 110,22 мг (в пересчете на лимонную кислоту 72,0 мг), динатрия эдетата дигидрат 0,5 мг.

Состав на один флакон 4 г + 0,5 г

Активные вещества: пиперациллин натрия 4169,9 мг (в пересчете на пиперациллина моногидрат 4000,0 мг), тазобактам натрия 536,6 мг (в пересчете на тазобактам 500,0 мг); вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат 220,43 мг (в пересчете на лимонную кислоту 144,0 мг), динатрия эдетата дигидрат 1,0 мг.

Тазоцин применяется для лечения системных и/или местных бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к тазобактаму и пиперациллину микроорганизмами.

- Взрослые и дети старше 12 лет:

Инфекции нижних дыхательных путей;

Инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные);

Интраабдомнналъные инфекции;

Инфекции кожи и мягких тканей;

Септицемия;

Гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде);

Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропениеи (в комбинации с ам ин огл икозидами);

Инфекции костей и суставов;

Смешанные инфекции (вызванные грамположительными/грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами).

- Дети в возрасте от 2 до 12 лет;

Интраабдоминалъные инфекции;

Инфекции на фоне нейтропении (в комбинации с аминогликозидами).

Повышенная чувствительность к пиперациллину, тазобактаму, бета-лактамным препаратам (в том числе, к пенициллинам, цефалоспоринам), другим компонентам препарата или к ингибиторам бета-лактамаз.

Детский возраст до 2 лет.

Тяжелые кровотечения (в том числе, в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной сыпи), псевдомембранозный энтероколит, детский возраст, беременность, период лактации.

Почечная недостаточность (клиренса креатинина ниже 20 мл/мин).

Пациенты, находящиеся на гемодиализе.

Совместное применение высоких доз антикоагулянтов.

Гипокалиемия.

-Беременность.

Нет достаточных данных о применении комбинации тазобактама и пиперациллина или обоих активных веществ отдельно у беременных женщин. 11иперациллин и тазобактам проникают через плацентарный барьер. У беременных женщин препарат можно применять лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

-Период лактации.

Пиперациллин в низких концентрациях секрегируется с грудным молоком; выделение тазобактама в молоко не изучено. В период лактации препарат можно применять лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, либо на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Тазоцин применяют внутривенно капельно в течение не менее 20-30 минут.

Дозы препарата и продолжительность лечения определяются тяжестью инфекционного процесса и динамикой клинических и бактериологических показателей.

- Взрослые и дети старше 12 лет с нормальной функцией почек

Рекомендуемая суточная доза составляет 12 г пиперациллина/ 1,5 г тазобактама, которую разделяют для нескольких введений каждые 6-8 часов.

Общая суточная доза зависит от тяжести и локализации инфекции. Суточная доза может достигать 18 г пиперациллина/ 2,25 г тазобактама, которую разделяют для нескольких введений.

- Дети в возрасте от 2 до 12 лет

При нейтропении:

У детей с нормальной функцией почек и массой тела менее 50 кг с лихорадкой, возникшей на фоне нейтропении, доза препарата Тазоцин составляет 90 мг (80 мг пиперациллина/ 10 мг тазобактама) на килограмм массы тела, которую вводят каждые 6 часов в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

У детей с массой тела более 50 кг препарат Тазоцин дозируется как у взрослых, и его вводят в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

При интраабдоминальной инфекции: у детей с массой тела до 40 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая доза составляет 112,5 мг (100 мг пиперациллина/12,5 мг тазобактама) на килограмм массы тела каждые 8 часов.

У детей с массой тела более 40 кг и нормальной функцией почек применяют такую же дозу, как и у взрослых.

Продолжительность лечения составляет от 5 до 14 дней, с учетом того, что введение препарата продолжают в течение, по крайней мере, 48 часов после исчезновения клинических признаков инфекции.

- Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью или пациентам, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

Рекомендуемые дозы препарата для взрослых и детей (масса тела > 50 кг) при почечной недостаточности

+----------------------------------------------------------------+
¦Клиренс креатинина ¦      Рекомендуемые дозы тазобактама и      ¦
¦     (мл/мин)      ¦               пиперациллина                ¦
+-------------------+--------------------------------------------¦
¦        >40        ¦        Коррекции дозы не требуется         ¦
+-------------------+--------------------------------------------¦
¦       20-40       ¦ 12 г/1,5 г/сутки 4 г/0,5 г через каждые 8  ¦
¦                   ¦                   часов                    ¦
+-------------------+--------------------------------------------¦
¦        <20        ¦               8 г/1 г/сутки                ¦
¦                   ¦         4 г/0,5 г каждые 12 часов          ¦
+----------------------------------------------------------------+

Для пациентов, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза составляет 8 г/1 г пиперациллина/тазобактама. Кроме того, поскольку при проведении гемодиализа за 4 часа выводится 30-50 % пиперациллина, следует применять одну дополнительную дозу 2 г/0,25 г пиперациллина/тазобактама после каждого сеанса диализа.

- Дети 2-12 лет с почечной недостаточностью:

Фармакокинетика тазобактама и пиперациллина у детей с почечной недостаточностью не изучена. Данных о дозах препарата при сочетании почечной недостаточности и нейтропении нет. Для детей в возрасте 2-12 лет с почечной недостаточностью рекомендуется корректировать дозу препарата Тазоцин следующим образом:

Рекомендуемые дозы препарата для детей (масса тела < 50 кг) при почечной недостаточности

+-----------------------------------------------------------------+
¦Клиренс         ¦Рекомендуемые дозы тазобактама и пиперациллина  ¦
¦креатинина      ¦                                                ¦
+----------------+------------------------------------------------¦
¦> 50 мл/мин     ¦112,5 мг/кг (100 мг пиперациллина /12,5 мг      ¦
¦                ¦тазобактама) каждые 8 часов                     ¦
+----------------+------------------------------------------------¦
¦
Такое изменение дозы является лишь ориентировочным. Каждый пациент должен находиться под пристальным наблюдением для своевременного выявления признаков передозировки. Необходимо соответствующим образом корректировать дозу препарата и интервал между его введением.
Нарушение функции печени
Коррекции дозы при нарушении функции печени не требуется.
Пожилые пациенты
Коррекция дозы пожилым пациентам необходима только при наличии у них нарушения функции почек.
Методы применения и принцип действия:
Рекомендации по приготовлению раствора
Тазоцин применяется только для внутривенного введения!
Препарат растворяют в одном из указанных ниже растворителей в соответствии с указанными объемами. Флакон поворачивают круговыми движениями до полного растворения содержимого (при постоянном поворачивании обычно в течение 5 - 10 мин). Готовый раствор представляет собой бесцветную или светло-желтую жидкость.
+----------------------------------------------------------------+
¦Дозировка/флакон                   ¦Необходимый объем           ¦
¦(пиперациллин/тазобактам)          ¦растворителя                ¦
+-----------------------------------+----------------------------¦
¦2 г + 0,25 г                       ¦10 мл                       ¦
+-----------------------------------+----------------------------¦
¦4 г + 0,5 г                        ¦20 мл                       ¦
+----------------------------------------------------------------+
Растворители, применяемые для растворения препарата, совместимые с препаратом Тазоцин:
0,9 % раствор натрия хлорида;
стерильная вода для инъекций;
5 % раствор декстрозы;
Затем приготовленный раствор должен быть разведен до нужного для внутривенного введения объема (например, от 50 мл до 150 мл) одним из перечисленных ниже совместимых растворителей:
0,9 % раствор натрия хлорида;
стерильная вода для инъекций (максимально рекомендованный объем - 50 мл);
% раствор декстрозы;
% солевой раствор декстрана; раствор Хартмана;
Рингера ацетат;
Рингера ацетат/малат; раствор Рингера лактат.
Приготовленный раствор следует использовать в течение 24 ч после приготовления при хранении при температуре не выше 25 град.С или в течение 48 ч при хранении при температуре от 2 до 8 град.С.

В таблице перечислены побочные эффекты, классифицированные по частоте в соответствии с категориями CIOMS (Совет международных медицинских научных организаций):

Очень часто: больше или равно 10 %

Часто: больше или равно 1 % и < 10 %

Нечасто: больше или равно 0,1 % и < 1 %

Редко: больше или равно 0,01 % и < 0,1 %

Очень редко: <0,01%

Частота неизвестна: невозможно оценить частоту встречаемости явления.

+----------------------------------------------------------------------+
¦Суперинфекции        ¦Часто          ¦Кандидоз*                       ¦
¦                     +---------------+--------------------------------¦
¦                     ¦Редко          ¦Псевдомембранозный колит        ¦
+---------------------+---------------+--------------------------------¦
¦Органы кроветворения ¦Часто          ¦Тромбоцитопения, анемия*        ¦
¦                     +---------------+--------------------------------¦
¦                     ¦Нечасто        ¦Лейкопения                      ¦
¦                     +---------------+--------------------------------¦
¦                     ¦Редко          ¦Агранулоцитоз                   ¦
¦                     +---------------+--------------------------------¦
¦                     ¦Частота        ¦Панцитопения*, нейтропения,     ¦
¦                     ¦неизвестна     ¦гемолитическая анемия*,         ¦
¦                     ¦               ¦эозинофилия*, тромбоцитоз*      ¦
+---------------------+---------------+--------------------------------¦
¦Иммунная система     ¦Частота        ¦Анафилактоидный шок*,           ¦
¦                     ¦неизвестна     ¦анафилактический шок*,          ¦
¦                     ¦               ¦анафилактоидная реакция*,       ¦
¦                     ¦               ¦анафилактическая реакция*,      ¦
¦                     ¦               ¦гиперчувствительность*          ¦
+---------------------+---------------+--------------------------------¦
¦Обмен веществ        ¦Нечасто        ¦Гипокалиемия                    ¦
+---------------------+---------------+--------------------------------¦
¦Нарушения психики    ¦Часто          ¦Бессонница                      ¦
+---------------------+---------------+--------------------------------¦
¦Нервная система      ¦Часто          ¦Головная боль                   ¦
¦                     +---------------+--------------------------------¦
¦                     ¦Редко          ¦Судороги                        ¦
+---------------------+---------------+--------------------------------¦
¦Сердечно-сосудистая  ¦Нечасто        ¦Снижение артериального давления,¦
¦система              ¦               ¦флебит, тромбофлебит, "приливы" ¦
¦                     ¦               ¦крови к коже лица               ¦
+---------------------+---------------+--------------------------------¦
¦Дыхательная система, ¦Редко          ¦носовое кровотечение            ¦
¦органы грудной клетки+---------------+--------------------------------¦
¦и средостения        ¦Частота        ¦Эозинофильная пневмония         ¦
¦                     ¦неизвестна     ¦                                ¦
+---------------------+---------------+--------------------------------¦
¦Желудочно-кишечный   ¦Очень часто    ¦Диарея                          ¦
¦тракт                +---------------+--------------------------------¦
¦                     ¦Часто          ¦Боль в животе, рвота, запор,    ¦
¦                     ¦               ¦тошнота, диспепсия              ¦
¦                     +---------------+--------------------------------¦
¦                     ¦Редко          ¦Стоматит                        ¦
+---------------------+---------------+--------------------------------¦
¦Гепатобилиарная      ¦Частота        ¦Гепатит*, желтуха               ¦
¦система              ¦неизвестна     ¦                                ¦
+---------------------+---------------+--------------------------------¦
¦Кожа и подкожная     ¦Часто          ¦Сыпь, кожный зуд                ¦
¦клетчатка            +---------------+--------------------------------¦
¦                     ¦Нечасто        ¦Полиморфная экссудативная       ¦
¦                     ¦               ¦эритема*, крапивница,           ¦
¦                     ¦               ¦макулопапулезная сыпь*          ¦
¦                     +---------------+--------------------------------¦
¦                     ¦Редко          ¦Токсический эпидермальный       ¦
¦                     ¦               ¦некролиз*                       ¦
¦                     +---------------+--------------------------------¦
¦                     ¦               ¦Синдром Стивенса-Джонсона*,     ¦
¦                     ¦               ¦буллезный дерматит,             ¦
¦                     ¦               ¦лекарственная сыпь с            ¦
¦                     ¦Частота        ¦эозинофилией и системной        ¦
¦                     ¦неизвестна     ¦симптоматикой (DRESS - синдром),¦
¦                     ¦               ¦острый генерализованный         ¦
¦                     ¦               ¦экзантематозный пустулез,       ¦
¦                     ¦               ¦эксфолиативный дерматит*,       ¦
¦                     ¦               ¦пурпура                         ¦
+---------------------+---------------+--------------------------------¦
¦Костно-мышечная      ¦Нечасто        ¦Артралгия, миалгия              ¦
¦система              ¦               ¦                                ¦
+---------------------+---------------+--------------------------------¦
¦Почки и мочевыводящая¦Частота        ¦Почечная недостаточность,       ¦
¦система              ¦неизвестна     ¦тубулоинтерстициальный нефрит*  ¦
+---------------------+---------------+--------------------------------¦
¦Лабораторные         ¦Часто          ¦Повышение активности            ¦
¦показатели           ¦               ¦"печеночных" трансаминаз        ¦
¦                     ¦               ¦(аланинаминотрансферазы (АЛТ),  ¦
¦                     ¦               ¦аспартатаминотрансферазы (ACT)),¦
¦                     ¦               ¦повышение активности щелочной   ¦
¦                     ¦               ¦фосфатазы, снижение концентрации¦
¦                     ¦               ¦альбумина в крови, снижение     ¦
¦                     ¦               ¦концентрации общего протеина в  ¦
¦                     ¦               ¦крови, повышение концентрации   ¦
¦                     ¦               ¦креатинина в плазме крови,      ¦
¦                     ¦               ¦положительная прямая проба      ¦
¦                     ¦               ¦Кумбса, повышение концентрации  ¦
¦                     ¦               ¦мочевины в плазме крови,        ¦
¦                     ¦               ¦увеличение частичного           ¦
¦                     ¦               ¦тромбонластинового времени      ¦
+---------------------+---------------+--------------------------------¦
¦                     ¦Нечасто        ¦Повышение концентрации          ¦
¦                     ¦               ¦билирубина в плазме крови,      ¦
¦                     ¦               ¦снижение концентрации глюкозы в ¦
¦                     ¦               ¦плазме крови, увеличение        ¦
¦                     ¦               ¦протромбинового времени         ¦
+---------------------+---------------+--------------------------------¦
¦                     ¦Частота        ¦Увеличение времени кровотечения,¦
¦                     ¦неизвестна     ¦повышение активности            ¦
¦                     ¦               ¦гаммаглутамилтрансферазы        ¦
+---------------------+---------------+--------------------------------¦
¦Прочие               ¦Часто          ¦Повышение температуры тела,     ¦
¦                     ¦               ¦местные реакции (покраснение,   ¦
¦                     ¦               ¦уплотнение в месте введения)    ¦
¦                     +---------------+--------------------------------¦
¦                     ¦Нечасто        ¦Озноб                           ¦
+----------------------------------------------------------------------+

* побочные эффекты, выявленные в ходе пострегистрационных исследований.

Перед началом лечения препаратом Тазоцин следует подробно опросить пациента, чтобы выявить возможные реакции повышенной чувствительности в анамнезе, в том числе, связанные с пенициллинами или цефалоспоринами. Тяжелые аллергические реакции с большей вероятностью могут развиться у пациентов с повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам. Подобные реакции требуют прекращения введения препарата и применения эпинефрина (Адреналина) и проведения других экстренных мероприятий.

У пациентов, принимающих препарат Тазоцин, отмечались случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS - синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез. В случае появления сыпи, пациентов необходимо тщательно наблюдать и в случае прогрессирования симптомов, следует прекратить прием препарата.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, длительной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение препарата Тазоцин и назначить соответствующую терапию (например, ванкомицин, метронидазол перорально). Препараты, ингибирующие перистальтику, противопоказаны.

При лечении препаратом Тазоцин, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.

Пациентам с почечной недостаточностью или пациентам, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

В ряде случаев (чаще всего у пациентов с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени). При появлении кровотечений следует отменить лечение препаратом и назначить соответствующую терапию.

Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения препаратом Тазоцин Следует тщательно наблюдать пациентов во время терапии. В случае развития суперинфекции следует принять адекватные меры.

Как и при применении других препаратов пенициллинового ряда, на фоне терапии препаратом Тазоцин возможно развитие неврологических осложнений, проявляющихся судорогами. Данные реакции чаще всего отмечаются при применении препарата в высоких дозах, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Данный препарат содержит 2,84 мЭкв. (65 мг) натрия на грамм пиперациллина, что может привести к общему увеличению поступления натрия в организм пациентов. У пациентов с гипокалиемией или получающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения препаратом Тазоцин может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови).

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

Исследования влияния препарата Тазоцин на способность управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились.

При появлении нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы (судороги) следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Симптомами передозировки являются тошнота, рвота, диарея, повышенная нейромышечная возбудимость и судороги. В зависимости от клинических проявлений назначается симптоматическое лечение. Для снижения высоких концентраций пиперациллина или тазобактама в сыворотке может быть назначен гемодиализ.

Совместное применение препарата Тазоцин с пробенецидом увеличивает периоды полувыведения и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако максимальные концентрации в плазме обоих препаратов остаются без изменения. Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между препаратом Тазоцин и ванкомицином. В то же время в ограниченном числе ретроспективных исследований было отмечено повышение частоты развития острого поражения почек у пациентов, которые получали терапию пиперациллином и тазобактамом совместно с ванкомицином, по сравнению с пациентами, получающими только ванкомицин.

Пиперациллин в том числе и при совместном применении с тазобактамом не оказывал значимого влияния на фармакокинетику тобрамицина как у пациентов с сохранной функцией почек, так и у пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции почек. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболитов также значимо не изменялась при применении тобрамицина.

Одновременное применение препарата Тазоцин и векурония бромида может привести к более длительной нервномышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).

При одновременном применении с препаратом Тазоцин гепарина, непрямых антикоагулянтов или других препаратов, влияющих на систему свертывания крови, в том числе на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.

Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови). Влияние на результаты лабораторных и других диагностических исследований. Во время применения препарата Тазоцин возможен ложно-положительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому, рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы.

Имеются данные, что у пациентов, получающих препарат Тазоцин возможны ложноположительные результаты теста на галактоманнан, производимого тест-системами компании Био-Рад (Platelia Aspergillus ИФА). Сообщалось о перекрестных реакциях с неаспергиллезными полисахаридами и полифуранозами при примении теста Platelia Aspergillus.

Таким образом, у пациентов, получающих тазобактам и пиперациллин, следует критически относиться к положительным результатам теста на галактоманнан и перепроверять с помощью других диагностических методов.

Совместное применение с аминогликозидами.

При смешивании растворов препарата Тазоцин и аминогликозидов возможна их инактивация, поэтому эти препараты рекомендуется вводить раздельно. В ситуациях, когда предпочтительно совместное применение, растворы препарата Тазоцин и аминогликозидов должны готовиться раздельно. Для введения нужно использовать только V-образный катетер. При соблюдении всех вышеперечисленных условий, Тазоцин можно вводить с помощью V-образного катетера только с указанными в таблице аминогликозидами:

+------------------------------------------------------------------+
¦Аминоглико- ¦Тазоцин, ¦Тазоцин объем  ¦Аминогликозид¦Совместимый  ¦
¦зид         ¦доза     ¦растворителя   ¦концентрация*¦растворитель ¦
¦            ¦         ¦(мл)           ¦(мг/мл)      ¦             ¦
+------------+---------+---------------+-------------+-------------¦
¦            ¦         ¦               ¦             ¦0,9 % раствор¦
¦            ¦2 г +    ¦               ¦             ¦натрия       ¦
¦Амикацин    ¦0,25 г, 4¦50, 150        ¦1,75-7,5     ¦хлорида или  ¦
¦            ¦г + 0,5 г¦               ¦             ¦5 % раствор  ¦
¦            ¦         ¦               ¦             ¦декстрозы    ¦
+------------+---------+---------------+-------------+-------------¦
¦            ¦2 г +    ¦               ¦             ¦0,9 % раствор¦
¦            ¦0,25 г, 4¦               ¦             ¦натрия       ¦
¦Гентамицин  ¦г + 0,5 г¦50, 150        ¦0,7-3,32     ¦хлорида или  ¦
¦            ¦         ¦               ¦             ¦5 % раствор  ¦
¦            ¦         ¦               ¦             ¦декстрозы    ¦
+------------------------------------------------------------------+

+ Доза аминогликозида зависит от веса, характера инфекции (серьезная или жизнеугрожающая) и функции почек (клиренс креатинина).

Фармацевтическая совместимость с другими лекарственными средствами

Тазоцин не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными препаратами, кроме гентамицина, амикацина и указанных выше растворителей, поскольку нет данных о совместимости.

При применении препарата Тазоцин совместно с другими антибиотиками, препараты следует вводить раздельно.

С учетом химической нестабильности препарата Тазоцин его не следует применять совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат.

Тазоцин не следует добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.

Тазоцин (стерильный пинерациллин и тазобактам) представляет собой антибактериальный комбинированный препарат, состоящий из полусинтетического антибиотика пиперациллина натрия и ингибитора бета-лактамазы тазобактама натрия, предназначенный для внутривенного введения. Таким образом, тазобактам и пиперациллин сочетают в себе свойства антибактериального препарата широкого спектра действия и ингибитора бета-лактамазы.

Пиперациллин проявляет бактерицидную активность, которая является результатом ингибирования образования перегородки при делении клеток и синтеза клеточной стенки. Пиперациллин и другие бета-лактамные антибиотики блокируют терминальную стадию транспепгидации биосинтеза пептидогликанов клеточной стенки у чувствительных микроорганизмов посредством взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) - бактериальными ферментами, которые осуществляют данную реакцию. В экспериментах in vitro пиперациллин проявляет активность в отношении различных грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Пиперациллин обладает сниженной активностью в отношении бактерий, обладающих определенными ферментами семейства бета -лактамаз, которые химически инактивируют пиперациллин и другие бета-лактамные антибиотики. Тазобактам, который обладает собственной очень низкой антибактериальной активностью в связи с низкой аффинностью к ПСБ, способствует восстановлению или усилению действия пиперациллина в отношении многих резистентных микроорганизмов. Тазобактам является мощным ингибитором многих р-лактамаз класса А (пенициллиназ, цефалоспориназ и ферментов с расширенным спектром активности). Он обладает непостоянной активностью в отношении карбапенемаз класса А и бета-лактамаз класса D. Тазобактам практически неактивен в отношении большинства цефалоспориназ класса С и мегаллобеталактамаз класса В.

Две особенности тазобактама и пиперациллина лежат в основе повышенной активности в отношении некоторых микроорганизмов, обладающих р-лактамазами, которые при их оценке в качестве ферментных препаратов в меньшей степени ингибировались тазобактамом и другими ингибиторами: тазобактам не индуцирует хромосомоопосредованную продукцию бета-лактамаз в концентрации, которая достигается при использовании рекомендуемых режимов дозирования, а пиперациллин относительно устойчив к действию ряда бета-лактамаз.

Так же как и другие бета-лактамные антибиотики, иинсрациллин в комбинации с тазобактамом или без такового демонстрирует зависимую во времени бактерицидную активность в отношении чувствительных микроорганизмов.

Механизмы развития резистентности:

Существует три основных механизма развития резистентности к бета-лактамным антибактериальным препаратам: изменения целевых пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), приводящие к снижению сродства к антибиотикам; разрушение антибиотиков бактериальными бета-лактамазами, а также низкая внутриклеточная концентрация антибиотиков в связи со снижением их захвата либо активным транспортом антибиотиков из клеток.

У грамположительных бактерий основным механизмом резистентности к бета-лактамным антибактериальным препаратам, в том числе к тазобактаму и нинерациллину. является изменение ПСБ. Этот механизм лежит в основе устойчивости к метициллину, развивающейся у стафилококков, и устойчивости к пенициллину у Streptococcus pneumoniae, а также у Streptococcus spp. группы Viridans. Резистентность, обусловленная изменениями ПСБ, также развивается у грамотрицательных штаммов со сложными питательными потребностями, таких как Haemophilus influenzae и Neisseria gonorrhoeae. Комбинация пиперациллина/тазобактама не активна в отношении штаммов, у которых резистентность к бета-лактамным антибактериальным препаратам определяется изменениями ПСБ. Как было указано выше, существуют некоторые бета-лактамазы, которые не ингибируются тазобактамом.

Спектр антибактериальной активности:

Комбинация тазобактама и пинерациллина продемонстрировала активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как в экспериментах in vitro, так и при клинических инфекциях, являющихся показаниями к применению.

Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы)

Аэробные и факультативные анаэробные грамотринательные микроорганизмы: Acinetohacter haumanii Escherichia coli

Haemophilus influenzae (исключая бета-лактамаза-негативные, ампициллин-резистентные штаммы)

Klebsiella pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa (применяется в комбинации с аминогликозидами, к которым чувствителен штамм)

Грамотрицательные анаэробы:

Группа Bacteroides fragilis (В. fragilis, В. ovatus, В. thetaiotaomicron и В. vulgatus)

В экспериментах in vitro были получены следующие данные, однако их клиническая значимость неизвестна.

Не менее чем в отношении 90 % следующих микроорганизмов минимальная подавляющая концентрация (МПК) in vitro менее или равна пороговому значению чувствительности к тазобактаму и пиперациллину. Однако безопасность и эффективность тазобактама и пиперациллина при применении с целью лечения клинических инфекций, вызванных данными бактериями, в адекватных и хороню контролируемых исследованиях не установлена.

Аэробные и факультативные анаэробные грамноложительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis (только ампициллин- или пенициллин-чувствительные штаммы) Staphylococcus epidermidis (только метициллин-чувствительные штаммы)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae (только пенициллин-чувствительные штаммы)

Streptococcus pyogenes Streptococcus spp. группа Viridans +

Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Citrobacter koseri

Moraxella catarrhalis

Morganella morganii

Neisseria gonorrhoeae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Providencia stuartii

Providencia rettgeri

Salmonella enterica

Грамположительные анаэробы:

Clostridi ит perfringens

Грамотрицательные анаэробы:

Вactего ides distasonis Prevotella melaninogenica

He продуцируют бета-лактамазы и в связи с этим являются чувствительными только к пиперациллину.

Распределение

Средние значения концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме в равновесном состоянии представлены в таблицах 1 - 2. Максимальные концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме достигаются сразу же после завершения внутривенного введения. Концентрация пиперациллина, введенного в комбинации с тазобактамом, сходна с таковой при введении пиперациллина в эквивалентной дозе в виде монотерапии.

Таблица 1

Значения равновесных концентраций в плазме у взрослых после пятиминутного внутривенного введения тазобактама и пиперациллина

Значения концентрации пиперациллина в плазме (мкг/мл)

+-----------------------------------------------------------------+
¦Доза                      ¦5** мин¦30   ¦1 ч   ¦2 ч  ¦3 ч  ¦4 ч  ¦
¦пиперациллина/тазобактама ¦       ¦мин  ¦      ¦     ¦     ¦     ¦
+--------------------------+-------+-----+------+-----+-----+-----¦
¦2 г/0,25 г                ¦237    ¦76   ¦38    ¦13   ¦6    ¦3    ¦
+--------------------------+-------+-----+------+-----+-----+-----¦
¦4 г/0,5 г                 ¦364    ¦165  ¦92    ¦37   ¦16   ¦7    ¦
+-----------------------------------------------------------------+

Значения концентрации тазобактама в плазме (мкг/мл)

+-----------------------------------------------------------------+
¦Доза                      ¦5** мин¦30   ¦1 ч   ¦2ч   ¦3 ч   ¦4ч  ¦
¦пиперациллина/тазобактама ¦       ¦мин  ¦      ¦     ¦      ¦    ¦
+--------------------------+-------+-----+------+-----+------+----¦
¦2 г/0,25 г                ¦23,4   ¦8,0  ¦4,5   ¦1,7  ¦0,9   ¦0,7 ¦
+--------------------------+-------+-----+------+-----+------+----¦
¦4 г/0,5 г                 ¦34,3   ¦17,9 ¦10.8  ¦4,8  ¦2,0   ¦0,9 ¦
+-----------------------------------------------------------------+

**Окончание 5 минутного введения

Таблица 2

Значения равновесных концентраций в плазме у взрослых после тридцатиминутного внутривенного введения тазобактама и пиперациллина

Значения концентрации пиперациллина в плазме (мкг/мл)

+-----------------------------------------------------------------+
¦Доза                      ¦30**   ¦1 ч  ¦1,5 ч ¦2ч   ¦3 ч  ¦4ч   ¦
¦пиперациллина/тазобактама ¦мин    ¦     ¦      ¦     ¦     ¦     ¦
+--------------------------+-------+-----+------+-----+-----+-----¦
¦2 г/0,25 г                ¦134    ¦57   ¦29    ¦17   ¦5    ¦2    ¦
+--------------------------+-------+-----+------+-----+-----+-----¦
¦4 г/0,5 г                 ¦298    ¦141  ¦87    ¦47   ¦16   ¦7    ¦
+-----------------------------------------------------------------+

Значения концентрации тазобактама в плазме (мкг/мл)

+----------------------------------------------------------------+
¦Доза                     ¦30**   ¦1 ч  ¦1,5 ч ¦2ч   ¦3 ч  ¦4ч   ¦
¦пиперациллина/тазобактама¦мин    ¦     ¦      ¦     ¦     ¦     ¦
+-------------------------+-------+-----+------+-----+-----+-----¦
¦2 г/0,25 г               ¦14,8   ¦7,2  ¦4,2   ¦2,6  ¦1,1  ¦0,7  ¦
+-------------------------+-------+-----+------+-----+-----+-----¦
¦4 г/0,5 г                ¦33,8   ¦17,3 ¦11,7  ¦6,8  ¦2,8  ¦1,3  ¦
+----------------------------------------------------------------+

**Окончание 30 минутного введения

При увеличении дозы комбинации пиперациллин 2 г/тазобактам 0,25 г до 4 г/0,5 г, соответственно, наблюдается непропорциональное увеличение значений (приблизительно на 28 %) концентрации пиперациллина и тазобактама.

Связывание с белками как пиперациллина, так и тазобактама составляет приблизительно 30 %, при этом присутствие тазобактама не влияет на связывание пиперациллина, а присутствие пиперациллина - на связывание тазобактама.

Тазобактам и пиперациллин широко распределяются в тканях и жидкостях организма, в том числе, в слизистой оболочке кишечника, слизистой оболочке желчного пузыря, легких, желчи, женской репродуктивной системы (матке, яичниках и фаллопиевых трубах) и костях. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100 % концентрации в плазме.

Данных о проникновении через гематоэнцефалический барьер нет.

Биотрансформация

В результате метаболизма пиперациллин превращается в обладающее низкой активностью дезэтиловое производное; тазобактам - в неактивный метаболит.

Выведение

Пиперациллин и тазобактам выводятся почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, 68 %

введенной дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболиты быстро выводятся посредством почечной экскреции, 80 % введенной дозы обнаруживается в неизмененном виде, а оставшееся количество в виде метаболитов. Пиперациллин, тазобактам и дезэтилпиперациллин также экскретируются с желчью.

После введения однократной и повторных доз препарата Тазоцин здоровым испытуемым период полувыведения пиперациллина и тазобактама из плазмы варьировал от 0,7 до 1,2 часов и не зависел от дозы препарата или продолжительности инфузии. При снижении клиренса креатинина период полувыведения пиперациллина и тазобактама удлиняется. Тазобактам не влияет на фармакокинетику пиперациллина. Пиперациллин снижает скорость выведения тазобактама.

Нарушение функции почек

По мере снижения клиренса креатинина периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются. При снижении клиренса креатинина ниже 20 мл/мин периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама возрастают, соответственно, в 2 и 4 раза, по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.

Во время гемодиализа выводится от 30 до 50 % пиперациллина и 5 % дозы тазобактама в форме метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится, соответственно, около 6 и 21 % пиперациллина и тазобактама, причем 18 % тазобактама выводится в форме его метаболита.

Нарушение функции печени

Хотя у пациентов с нарушением функции печени периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются (на 25 % и 18 %, соответственно), коррекции дозы не требуется.

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 град.С в недоступном для детей месте.